明洪武十四年（1381），筑普定城 。十五年（1382），置普定卫，旋升为普定军民指挥使司，隶四川都司 。普莲花古洞定府隶云南布政司 。十六年（1383），习安州并入安顺州，升普定府为普定军民府，改隶四川布政司 。十八年（1385），废普定军民府，普定县并入安顺州，隶云南布政司 。十九年（1386），置宁谷、西堡、十二营、康佐、募役五长官，皆隶安顺州（十二营、西堡皆位于今普定境内，十二营称谓沿用至今） 。二十五年（1392），将云南布政司所属的安顺、镇宁、永宁、西堡、十二营改隶普定卫，属四川都司 。正统三年（1438），安顺州直隶贵州布政司，宁谷、西堡属之；十二营属镇宁州，隶贵州布政司 。普定卫改隶贵州都司 。成化中，徙安顺州于普定卫，州、卫同城治理 。万历三十年（1602），升安顺州为安顺军民府，今普定属其辖地 。崇祯三年（1630），属贵州都司 。
清康熙十年（1671），改普定卫置普定县，隶安顺军民府 。二十六年（1687），改安顺军民府为安顺府，裁定南所入普定县 。
民国元年（1912），撤普定县，并入安顺府 。二年（1913），恢复普定县，改安顺府为安顺县，普定县治所移定南（今普定城），属贵西道管辖 。
民国三年（1914），普定县移治定南，以原普定县部分属地为根本，划拨安顺、镇宁、郎岱、织金、平坝等县插花地组成新的普定县，县名沿用至今 。
民国九年（1920），废道直属省 。二十四年（1935），改属（安顺）第二行政督察区 。二十七年（1938），改隶（兴仁）第三行政督察区 。
1949年属安顺专区，今属安顺市，县建制沿革至今未变 。
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