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后来嫪毐叛变 ， 想要杀嬴政让自己和太后的亲儿子做秦王 ， 还自称自己是嬴政的“假父”（继父） 。事件曝光后 ， 叛变失败 。嫪毐的两个儿子被嬴政亲手摔死 ， 嫪毐也被车裂 ， 太后赵姬被幽禁于雍城 。吕不韦与此事脱不了干系 ， 受到牵连的他被罢相赶出了咸阳 ， 前往封地河南居住 。
一年后 ， 吕不韦在河南受到很多人的看望和问候 。嬴政怕他谋反 ， 于是给他写了一封信：“你对秦国有何功劳？秦国封你在河南 ， 食邑十万户 。你对秦王有什么血缘关系？而号称仲父 。你与家属都一概迁到蜀地去居住！”吕不韦看后不想自己被逼迫至此 ， 于是在前往蜀地的途中饮鸩自杀了 。
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